Schlagwort: Forschung

Neue Bindestelle an Zellmembran identifiziert

Tubby-Protein

Die Wechselwirkungen von Eiweißen (Proteinen) und Fetten (Lipiden) in Membranen untersucht ein Team um Sebastian Thallmair am Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS) mit Hilfe von Modellrechnungen. Im fassförmigen Tubby-Protein fanden sie so eine bislang unbekannte Bindungsstelle, die zur Aufklärung verschiedener Krankheitsbilder beitragen könnte.

Funktioniert das Tubby-Protein in unseren Zellen nicht, werden Störungen im Energiehaushalt, Fettleibigkeit, Abbau der Netzhaut und Gehörverlust beobachtet. Die genauen Hintergründe für diese Fehlfunktionen sind unklar, daher sind Erkenntnisse zur Funktionsweise von Tubby wichtig.

Die Familie der Tubby-Proteine spielt eine wichtige Rolle für den Transport von Proteinen in der Zellmembran. In einer genau passenden „Tasche“ binden sie Rezeptorproteine und schleusen diese in feine Härchen, die primären Zilien. Diese Zilien fungieren als Antennen, die Signale außerhalb der Zelle erkennen und ins Zellinnere weiterleiten. Ist ihre Funktion und damit die Signalweiterleitung gestört, können Krankheiten auftreten (Ziliopathien).

Damit Tubby funktioniert, muss es an die Innenseite der Membran andocken, und zwar über ein spezifisches Fettmolekül (PI(4,5)P2), das ausschließlich in der Zellmembran vorkommt. Das Team um FIAS-Fellow Dr. Sebastian Thallmair sowie Prof. Dr. Dominik Oliver (Universität Marburg) und Prof. Dr. Siewert-Jan Marrink (Universität Groningen, Niederlande) untersuchte den Bindungsmechanismus von Tubby an dieses Signallipid genauer. In ihrer aktuellen Veröffentlichung beschreiben sie eine bisher unbekannte Bindestelle des Tubby-Proteins.

„Mit computergestützten Berechnungen identifizierten wir eine zweite Bindungstasche für das Signallipid, neben der bereits bekannten“, so Thallmair. Grundlage für diese Modellrechnungen sind die bekannte Protein-Struktur sowie Informationen zu chemischen und physikalischen Bindungsvorlieben oder Abstoßungsreaktionen einzelner Atomgruppen.

Darüber hinaus zeigte das Team, dass beide Bindestellen kooperieren. „Das bedeutet, dass erstaunlicherweise zwei gebundene Signallipide mehr als doppelt so stark wirken wie nur ein gebundenes Signallipid“, erklärt Thallmair.

Fluoreszenzmarkiertes Tubby-Protein wird auch als Marker verwendet, um Rückschlüsse auf die Lipid-Konzentration verschiedener Membranbereiche zu erhalten. „Wir wollen beispielsweise verstehen, wie das Signallipid – nachdem es abgebaut wurde – wieder synthetisiert wird“, so Thallmair. „Denn es wird offensichtlich nur in bestimmten, eng begrenzten Bereichen der Zellmembran synthetisiert“. Tubby soll dabei helfen, diese Bereiche zu identifizieren.


Publikation: Veronika Thallmair, Lea Schultz, Wencai Zhao, Siewert Jan Marrink, Dominik Oliver, Sebastian Thallmair, Two cooperative binding sites sensitize PI(4,5)P2 recognition by the tubby domain, Sci. Adv. 8, eabp9471 (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abp9471

Abbildung: Tubby-Protein (rot) auf einer Lipidmembran (gelb) mit einem PI(4,5)P2-Signallipid (violett) in der bekannten Bindetasche. Die Aminosäuren der Bindetasche sind in cyan dargestellt, das Wasser als transparente blaue Oberfläche. © V. Thallmair et al., Sci. Adv. 8, eabp9471, 2022

Kontakt
Dr. Sebastian Thallmair
Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS)
Ruth-Moufang-Straße 1
60438 Frankfurt am Main
Tel.: +49 69 798 47658
E-Mail: thallmair@fias.uni-frankfurt.de
Web: https://www.fias.science/de/lebens-und-neurowissenschaften/gruppen/sebastian-thallmair/

Das FIAS (Frankfurt Institute for Advanced Studies) ist eine interdisziplinäre Forschungseinrichtung in Frankfurt am Main. Hier entwickeln international ausgewiesene Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Theorien zu komplexen naturwissenschaftlichen Zukunftsthemen in den Bereichen theoretische Naturwissenschaften, Computerwissenschaften und KI-Systeme sowie Lebens- und Neurowissenschaften. Über die Grenzen der Disziplinen hinweg erforschen sie mit Hilfe mathematischer Algorithmen und Simulationen die komplexen selbstorganisierenden Systeme der Natur. Das FIAS ist eine gemeinnützige Stiftung zwischen der Goethe-Universität und privaten Stiftern und Sponsoren. https://fias.institute/

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MAGIC-Teleskope beobachten Sternexplosion

Roter Riese

Die MAGIC-Teleskope haben die Nova RS Ophiuchi bei extrem hoher Energie im Gammabereich beobachtet. Die Gammastrahlung geht von Protonen aus, die in der Schockwelle nach der Explosion auf höchste Energien beschleunigt werden. Damit liegt nahe, dass Novae auch eine Quelle für die allgegenwärtige kosmische Strahlung im Universum sind: Diese besteht überwiegend aus Protonen, die mit nahezu Lichtgeschwindigkeit durchs All rasen.

Licht an, Licht aus – so könnte man das Verhalten der Nova beschreiben, die auf den Namen RS Ophiuchi hört. Alle etwa 15 Jahre kommt es im Sternbild des Schlangenträgers zu einer dramatischen Explosion. Geburtsort einer Nova sind Systeme, in denen zwei sehr unterschiedliche Sterne in einer parasitären Paarbeziehung leben: Ein weißer Zwerg, ein kleiner, ausgebrannter und ungeheuer dichter Stern – ein Teelöffel seiner Materie wiegt ungefähr 1 Tonne – umkreist einen roten Riesen, einen alten Stern, der bald verglühen wird.

Der sterbende Riesenstern füttert den Weißen Zwerg mit Materie: Er stößt seine äußere Wasserstoffschicht ab, das Gas strömt auf den nahen Weißen Zwerg. Dieser Materiefluss hält an, bis der Winzling sich „überfrisst“ und zu heiß wird. Die Temperatur und der Druck in den neu gewonnen Sternhüllen sind dann so groß, dass sie in einer gigantischen thermonuklearen Explosion weggeschleudert werden. Der Zwergstern bleibt dabei erhalten und der Kreislauf beginnt von Neuem – bis sich das Spektakel wiederholt.

Explosion im hohen Energiebereich

Dass bei solchen Explosionen hohe Energien im Spiel sind, war vermutet worden. Die beiden MAGIC-Teleskope zeichneten Gammastrahlen mit dem Wert von 250 Gigaelektronenvolt (GeV) auf, mit die höchsten Energien, die je bei einer Nova gemessen wurden. Zum Vergleich: Die Strahlung ist hundert Milliarden Mal energiereicher als das sichtbare Licht.

Nach der Explosion breiteten sich mehrere Stoßfronten im Sternwind des Roten Riesen und im interstellaren Medium aus, welches das Doppelstern-System umgibt. Diese Schockwellen sind ein natürlicher Teilchenbeschleuniger, also ein riesiges Kraftwerk, das Teilchen auf nahezu Lichtgeschwindigkeit bringt. Die kombinierten Messdaten legen nahe, dass die Gammastrahlen von energiereichen Protonen, Kernen von Wasserstoffatomen, ausgehen.

Beschleunigte Protonen Teil der kosmischen Strahlung

„Damit kommen Nova-Ausbrüche auch als Quelle für die kosmische Strahlung infrage“, erklärt David Green. „Allerdings spielen sie dabei eher die Rolle von Lokalmatadoren. Das heißt, sie tragen nur in ihrer unmittelbaren Umgebung zur kosmischen Strahlung bei. Die Hauptakteure der kosmischen Strahlung sind Supernova-Überreste. Die Schockwellen, die von dieser Art Sternexplosion ausgehen, sind bedeutend heftiger als bei einer Nova.“

Um das komplizierte Zusammenspiel von energiereichen Himmelsereignissen und dem interstellaren Medium in der Milchstraße vollständig zu verstehen, brauchen wir weitere Beobachtungen, wie die aktuell veröffentlichten. Die MAGIC-Kollaboration wird daher auch in Zukunft Ausschau nach „unruhigen“ Objekten in unserer Galaxie – und darüber hinaus – halten.

Video-Animation: https://www.youtube.com/watch?v=zYmd8EETy74


Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Max-Planck-Institut für Physik
Dr. David Green
damgreen@mpp.mpg.de
089-32354-289

Originalpublikation:
Proton acceleration in thermonuclear nova explosions revealed by gamma rays
The MAGIC Collaboration
Nature Astronomy
DOI: 10.1038/s41550-022-01640-z

URL zur Pressemitteilung: https://mpp.mpg.de/magic-teleskope-beobachten-sternexplosion

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Weiterer Meilenstein im Kampf gegen Corona

Wichtiger Schritt für die Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen gegen Corona: Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern am Campus Riedberg und von internationalen Partnerlaboren ist es gelungen, die Baupläne von 23 der 30 Proteine des Virus zu entschlüsseln und diese in großen Mengen herzustellen.

Die Laboranleitungen und die dafür erforderlichen gentechnischen Werkzeuge stehen jetzt Forscherinnen und Forschern der ganzen Welt frei zur Verfügung, wie die Goethe-Universität betont.

Wenn das SARS-CoV-2-Virus mutiert, bedeutet das zunächst einmal nur eine Änderung im Virenbauplan. Die Mutation führt dazu, dass zum Beispiel an einer Stelle in einem Virus-Protein eine Aminosäure ausgetauscht wird. Um schnell abschätzen zu können, welche Auswirkung diese Änderung hat, ist ein dreidimensionales Bild des Virus-Proteins extrem hilfreich.

Forschung in Frankfurt – und rund um den Globus

Forscherinnen und Forscher der Goethe-Universität Frankfurt und der TU Darmstadt haben bereits zu Beginn der Pandemie damit begonnen, sich international zu vernetzen. Ihr Ziel: die dreidimensionalen Strukturen von SARS-CoV-2-Molekülen mithilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) zu beschreiben. Dabei werden Moleküle zunächst mit speziellen Atomsorten (Isotopen) markiert und dann einem starken Magnetfeld ausgesetzt. Mittels NMR kann dann auch im Detail geschaut werden, wie sich potenzielle Wirkstoffe an die Proteine binden. Dies geschieht unter anderem am Biomolekularen Magnet-Resonanz-Zentrum der Goethe-Universität. Grundvoraussetzung ist jedoch, große Mengen der Proteine in hoher Reinheit und Stabilität sowie korrekter Faltung für die vielen Tests zu produzieren.

Dr. Martin Hengesbach (links) und Dr. Andreas Schlundt am Kernspinresonanz-Spektrometer der Goethe-Universität Frankfurt Foto: Uwe Dettmar / Goethe-Universität

Das Netzwerk, das von Prof. Harald Schwalbe vom Institut für Organische Chemie und Chemische Biologie der Goethe-Universität koordiniert wird, umspannt den ganzen Globus. Die Erstellung von Laboranleitungen für die Proteine ist bereits der zweite Meilenstein. Das Virus besteht neben den Proteinen aus RNA, und das Konsortium konnte bereits im vergangenen Jahr alle wichtigen RNA-Fragmente zugänglich machen. Damit wurde auch die weitere Suche nach Impfstoffen beschleunigt.

Corona-Proteine können jetzt im Labor hergestellt werden

Mit der Expertise von 129 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern ist es nun gelungen, 23 der insgesamt knapp 30 Proteine von SARS‑CoV‑2 komplett oder in wichtige Teilen „im Reagenzglas“ herzustellen, und zwar in großen Mengen.

Dr. Martin Hengesbach vom Institut für Organische Chemie und Chemische Biologie der Goethe-Universität erläutert: „Wir haben die funktionellen Einheiten der Proteine so isoliert, dass ihre Struktur, ihre Funktion und ihre Interaktionen nun von uns selbst und anderen charakterisiert werden können. Damit liefern wir die Arbeitsvorschriften, mit deren Hilfe Labore weltweit schnell an SARS‑CoV‑2-Proteinen und auch den kommenden Mutanten arbeiten können.“

„Wir beschleunigen die Suche nach Wirkstoffen weltweit“

Dr. Andreas Schlundt vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Goethe-Universität meint: „Mit unseren Arbeiten beschleunigen wir die weltweite Suche nach Wirkstoffen: Entsprechend ausgerüstete wissenschaftliche Labore müssen nicht mehrere Monate lang Systeme zur Herstellung und Untersuchung der SARS-CoV-2-Proteine etablieren und optimieren, sondern können nun dank unserer Laborprotokolle innerhalb von zwei Wochen mit ihren Forschungsarbeiten beginnen.“

Die Forschungsarbeiten an der Goethe-Universität wurden und werden mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft sowie des Goethe-Corona-Fonds gefördert.

Foto: CDC / Unsplash.com

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